大麻隆(Nabilone)

【中文品名】大麻隆
【药效类别】抗焦虑药, 镇吐药
【通用药名】NABILONE
【别　　名】Cesamet，Lilly 109514，CPD-109514，ly-109514
【化学名称】 9H-Dibenzo[b,d]pyran-9-one, 3-(1,1-dimethylheptyl)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6-dimethyl-, (6aR,10aR)-rel-
【CA登记号】[51022-71-0]
【结 构 式】

【分 子 式】C₂₄H₃₆O₃
【分 子 量】372.54
【收录药典】
【开发单位】EiI Lilly (美国)
【首次上市】1983年，美国
【性　　状】白色结晶。mp.159~160℃。
【用　　途】止吐药。用于癌症病人化疗引起的严重恶心和呕吐。

【推荐合成路线】^[1~5]

一、2-乙酰基-戊二酸二乙酯(2)的制备
在反应瓶中，加入丙烯酸乙酯25g(0.25mol)，乙酰乙酸乙酯33g(0.25mol)、乙醇40ml和氟化钾4.8g(0.08mol)，加热至60℃。搅拌14h。反应毕，过滤除去催化剂，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp.92~94℃/6.66Pa馏份，得(2)24.2g(42%)。
二、3,5-二甲氧基苯甲酰胺(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入3,5-二甲氧基苯甲酸60g(0.33mol)，五氯化磷62.5g (0.30mol)和三氯甲烷285ml，于室温搅拌5h。反应毕，向反应物中加入干燥乙醚350ml，过滤，除去不溶物，滤液冷却至0℃，通入干燥的氨气至饱和，析出固体，过滤。向固体中加入乙醚和适量冷水，分出有机层，水层用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，析出固体，得粗品(4)。用水重结晶，得白色结晶(4)43g(72%)，mp.148~149℃。
三、3,5-二甲氧苯基己基酮(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入正溴己烷165g(1mol)，镁屑24.3g(1.01mol)和乙醚200ml，加热搅拌至全部镁屑几乎完全溶解为止。得正溴己烷格氏试剂乙醚溶液(备用)。向上述反应溶液中，加入(4)46g(0.25mol)，加热回流，再加入乙醚300ml，在0.1MPa下， 继续加热搅拌回流50h。反应毕，将反应液倒入适量含有80ml浓硫酸的冰水中，于室温搅拌1.5h，分出有机层，水层用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，减压蒸馏，收集bp.161~165℃/0.4kPa馏份（固化后，经稀乙醇重结晶，mp.30.5~31℃），得(5)53.2g(85%)
四、2,3-环氧-3-(3,5-二甲氧苯基)壬酸乙酯(6)的制备
在干燥反应瓶中，加入(5)25.0g(l00mmol)，氯乙酸乙酯18.4g(150mmol)和苯25ml，充分搅拌并冷却至-5~0℃，分数次加入特丁醇钾16.8g(150mmol)，加毕，于室温下搅拌2h。反应毕，将反应液倒入冰200g中，分出有机层，水层用苯提取数次，合并有机层，依次用水100ml×2，含3ml乙酸的水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得粘稠状物(6)33.6g(100%)。(可直接用于下步反应)。
五、α-(3,5-二甲氧苯基)-辛醛(7)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水乙醇200ml，金属钠10.0g(0.44mol)，搅拌成乙醇钠溶液。向该溶液中加入(6)135g(0.40mol)，于室温搅拌4h。反应毕，冷却至15℃，加水10ml后，减压浓缩，冷却，析出固体。向该固体中加入浓盐酸36ml，水200ml，加热回流2h。加入适量乙醚，分出有机层，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，得红色液体(7)100g(95%)。(可直接用于下步反应)。
六、α-(3,5-二甲氧苯基)-2-甲基辛醛(8)的制备
在干燥反应瓶中，加入(7)395g(1.42mol)，苯1800ml和腆甲烷940ml，搅拌冷却至-2℃，缓慢加入特丁醇钾173g(1.54mol)，加毕，于0℃继续搅拌2h。反应毕，将反应液倒入冷水1.9L中。分出有机层，水层用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，得粘性油状粗品(8)，经分馏柱减压蒸馏，收集bp.134~143℃/13.322Pa馏份，得(8)357.5g(90%)。¹H-NMR (CDCl₃): δ9.40(s，1H，CHO)，6.40 (s，3H，Ar-H)，3.80(s，6H，2×CH₃O)，1.40(s，3H，C₂-CH₃)。MS: m/z 335(M⁺)。
七、α-(3,5-二甲氧苯基)-2-甲基辛醛缩氨基脲(9)的制备
在反应瓶中，加入氨基脲盐酸盐143g(1.28mol)，水643ml，搅拌溶解后，加入(8) 357.5g(1.28mol)，甲醇2.57L和吡啶130ml，搅拌10min，析出固体，过滤，水洗至pH7，干燥，得白色粉末(9)375.7g(87%)，mp.133~135℃。¹H-NMR (CDCl₃): δ7.10(s， lH，CH)，6.30(m，3H，Ar-H)，3.70(s，6H，2×CH₃O)，1.40(s，3H，C₂-C₃)。MS: m/z 335(M⁺)。
八、5-(1,1-二甲基庚基)间苯二酚二甲醚(10)的制备
在干燥反应瓶中，加入(9)375g(1.12mol)、二甲苯3600ml和叔丁醇钾250g (2.24mol)，加热，搅拌回流21h。反应毕，将反应液倒入2mol/L盐酸3.6L中，分出有机层。水层用乙醚提取数次，合并有机层，水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，得粗品(10)。经分馏柱减压蒸馏，收集bp.113~118℃/2.67Pa馏份，得(10)291g (98%)。¹H-NMR (CDCl₃): δ6.50(d，2H，芳香环C₄-H和C₆-H)，6.25(t，1H，芳香环C₂-H)，3.80(s，6H，2×CH₃O)，1.25[s，6H，C (CH₃)₂]。MS: m/z 264 (M⁺)。
九、5-(1,1-二甲基庚基)间苯二酚(11)的制备
在反应瓶中，加入(10)291g(1.10mol)，吡啶盐酸盐700g(6.06mol)，加热，搅拌回流5.5h。反应毕，冷却至室温，加入水2L，搅拌10min，用乙醚提取数次，合并有机层，依次用1mol/L盐酸和水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用活性炭脱色后，回收溶剂，冷冻，经固化，得(11)253g(97%)，mp.91~92℃。¹H-NMR (CDCl₃): δ6.35 (d，2H，芳香环C₄-H和C₆-H)，6.25(t，lH，芳香环C₂-H)，1.20(s，6H，C₁-2×CH₃)。MS: m/z 236 (M⁺)。
十、7-(1,1-二甲基庚基)-5-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3 -丙酸乙酯(12)的制备
在干燥反应瓶中，加入(11)331g(1.4mol)、(2)322g(1.4mol)和三氯氧磷214g (1.40mol)，于室温搅拌11d。反应毕，加入适量乙酸乙酯，依次用5%碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却得粗品(12)，经中性氧化铝柱(洗脱剂:三氯甲烷)纯化。回收三氯甲烷。冷却，得结晶(12)548g(97%)，mp78~ 85℃。UV(乙醇): λmax 308，257，208nm。¹H-NMR (CDCl₃): 7.2(brs，lH，D₂O交换捎失)，6.70，6.80(2d，2H，J =2Hz，C₆-H和C₈-H)，4.15(d，2H，J =7Hz，COOCH₂)，2.68(s，3H，C₄-CH₃)，1.25[s，6H，C (CH₃)₂]，1.25(t，3H，J =7Hz，COOCH₂CH₃)，0.82(t，3H，w-CH₃)。
十一、3-(1,1-二甲基庚基)-7,10-二氢-l-羟基-9H-二苯并[b,d]吡啶-6,9(l0H)-二酮(13)的制备
在干燥反应瓶中，加入经正己烷洗涤数次的氢化钠136g(5.66mol)、二甲基亚砜1.5L，于搅拌下加入 (12)548g(1.35mol)和二甲基亚砜1000ml的溶液(内温维持18~20℃)，滴毕，放置过夜，滴加适量乙醇，以分解过量的氢化钠。将反应液小心地倒入适量冰和浓盐酸中，析出固体，过滤，水洗。向湿滤饼中加入适量丁酮，加热溶解，冷却，依次用5%碳酸氢钠溶液、饱和氢氧化钠溶液、水洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得淡黄色泡沫状粗品(13)。用乙醚研磨，析出固体，过滤，干燥，得淡黄色固体 (13)273g(57%)，mp.173~175℃。UV (乙醇): λmax 307，258，204 nm，¹H-NMR (CDCl₃+CD₃SOCD₃): δ6.90(brs，1H，D₂O交换消失)，6.70，6.80(2d，2H，J =2Hz,C₂-H和C₄-H)，1.2[s，6H，C (CH₃)₂]，0.82(t，3H，w-CH₃)。
十二、3-(1,1-二甲基庚基)-7,8-二氢-1-羟基螺[9H-二苯并[b,d]吡喃-9-2′-[1,3]二氧]-6(10H)-酮(14)的制备
在装有分水器的干燥反应瓶中，加入(13)310g(0.87mol)、苯1.5L、乙二醇53ml和对甲苯磺酸-水合物200mg，加热，搅拌回流共沸脱水8h。反应毕，冷却至室温，将反应液倒入适量5%碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取数次。合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得淡黄色固体(14)329g (95%)，mp55~58℃。UV (乙醇): λmax 304，257，205 nm。¹H-NMR (CDCl₃+CD₃SOCD₃): δ6.70，6.80(2d，2H，J =2Hz，C₂-H和C₄-H)，4.05(s，4H，缩酮2 ×CH₂)，1.25[s，6H，C (CH₃)₂]，0.82(t，3H，w-CH₃)。
十三、(±)-3-(1,1-二甲基庚烷)-6,6α,7,8-四氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮(15)的制备
在干燥反应瓶中，加入(14)329g(0.825mol)、无水乙醚1.5L，搅拌溶解后，将其滴加至2.8mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液1.78L中，加热，搅拌，回流过夜。反应毕，冷却，将反应液缓慢倒入冰水和6mol/L盐酸适量中，分出有机层，水层用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，得淡黄色结晶粗品(15)。用乙酸乙酯重结晶，得黄色粉末(15)195g(64%)，mp.194~196℃。IR(Nujol): ν1640(C=0，α，β-不饱和羰基)UV（乙醇）: λmax 323, 230, 206 nm。¹H-NMR (CDCl₃): δ10.5(s,1H，D₂O交换消失)，8.05(d，1H，J =2Hz,C₁₀-H)，6.36，6.66(2d，2H，J =2Hz, C₂-H和C₄-H),1.50,1.17(s，6H，C₆-2xCH₃)，1.25(s，6H，偕二-CH₃S)，0.83(t，3H，w-CH₃)。
十四、大麻隆(1)的合成
在干燥反应瓶中，加入(15)195g(0.527mol)，无水四氢呋喃2500ml，搅拌溶解，在氮气保护下，于-78℃将其滴加至10L金属锂的液氨溶液中，当反应液蓝色消失后，向溶液中加入过量的金属锂。搅拌10min后，加入饱和氯化铵适量，以分解过量的锂。放置过夜，用4mol/L盐酸调至pH酸性，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，冷却，析出黄色固体粗品。用乙酸乙酯-正己烷(1:1) 重结晶。再经中性氧化铝2.2kg[洗脱剂:乙酸乙酯和苯(1:1)]纯化。浓缩，析出固体。 用乙酸乙酯-正己烷(1:1)重结晶，得白色结晶76g(39%)，mp159~160℃。
【光谱数据】^[6~7]
UV(乙醇): λmax 280，207 nm。
IR (KBr): ν1709(C=0)cm^-1。
MS: m/z 372 (M⁺)，355，315，249，229，189，178，138，123，111。

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