头孢克肟(Cefixime)

【中文品名】头孢克肟
【药效类别】抗生素>头孢菌素类
【通用药名】CEFIXIME
【别　　名】世福素, 氨噻肟烯头孢菌素, 克肟头孢菌素, 世伏素, Aerocef, Cefixoral, Cefspan, Cephoral, CL-284635, Denvar, Fixim, Necopen, Novacef, Oroken, Suprax, Tricef
【CA 名 称】
5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[[(2Z)-(2-amino-4-thiazolyl)[(carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-, (6R,7R)-
【CA登记号】[79350-37-1]
【结 构 式】

【分 子 式】C₁₆H₁₅N₅O₇S₂
【分 子 量】453.444
【收录药典】
【开发单位】藤泽药品工业株式会社 (日本)
【首次上市】1987年，日本
【性　　状】
白色或淡黄色结晶性粉末。无臭或稍有特殊气味。易溶于甲醇、二甲基亚砜，难溶于乙醇，几乎不溶于水和乙醚。 mp240℃(dec)。其二钠盐(C₁₆H₁₃N₅Na₂O₇S₂)：mp>250℃。
【用　　途】
头孢烯类广谱抗生素。用于对本品敏感的链球菌、肺炎球菌、淋菌、大肠杆菌、克雷杆菌、沙雷菌、变形杆菌、嗜血流感杆菌等所引起的以下感染：气管炎、支气管 扩张、慢性呼吸道疾病二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋病性尿道炎、胆囊炎(胆道炎、猩红热、中耳炎及副鼻腔炎。

【推荐合成路线】^[1~9]

一、2-肟基乙酰乙酸叔丁酯(2)的制备
在反应瓶中，加入乙酰乙酸叔丁酯500g(3.16mol)和乙酸500ml。冰浴冷却，搅拌下缓慢滴加亚硝酸钠229g(3.32mol)和水400ml的溶液。滴毕，于15℃搅拌0.5h。反应毕，减压浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯适量，搅拌溶解后，用5%碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物粗品 (2)590g (98%)(可直接用于下步反应)。
二、2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酰乙酸叔丁酯(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入(2)590g(3.15mol)、乙酸乙酯885ml和N,N-二甲基甲酰胺885ml，搅拌溶解后，于室温加入氯乙酸甲酯342g(3.16mol)和无水碳酸钾218g (3.16mol)，搅拌0.5h后，再加入无水碳酸钾2l8g(1.58mol)，室温继续搅拌l5h。反应毕，将反应物倒入冰水2.0L中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水500ml洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(3)790g(96.8%)。IR (film): ν1760, 1740, 1690, 1610cm^-1。¹H-NMR (CD₃SOCD₃): δ4.86(s, 2H), 3.62(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
三、4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酰乙酸(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入(3)51.9g(0.2mol)、乙酸52ml，于58~60℃下，缓慢滴加氯化亚砜121.5g(0.9mol)，3.5h内滴毕，继续保温搅拌1h。反应毕，冷却，减压浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯200ml，搅拌溶解后，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，析出结晶，于燥，得粗品(4)，用正己烷-异丙醚重结晶，得白色针状晶体(4)13.4g (28.2%)。mp134~135℃(dec)。IR(Nujol): ν1745，1720，1701，1604cm^-1。¹H-NMR (CD₃SOCD₃): δ10.7(brs，1H)，4.92(s，2H)，4.79(s，2H)，3.66(s，2H)。
四、7-(5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基)-3-羟基甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲醇酯(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入7-(5-氨基-5-羧基戊酰胺基)-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠盐118.6g(0.3mol)和丙酮600ml，搅拌溶解后，于10℃以下，同时滴加20% 碳酸氢钠水溶液，苯甲酰氯42.1g(0.30mol)。(保持反应液pH6.5~7.5)。滴毕，于0℃搅拌1h。反应液用浓盐酸调至pH6.0，减压回收丙酮，用乙酸乙酯800ml分数次提取，合并有机层，有机层中加入二苯叠氮甲烷117.1g(0.60mol)和乙酸乙酯溶液，搅拌直至TLC检测无原料斑点为止。反应毕，用浓盐酸调至pH3，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，剩余物中加入丙酮400ml，搅拌溶解后，逐渐加入异丙醚4.0L，析出结晶，过滤，干燥，得(5)224.8g(92.5%)，mp100~ l l0℃。IR(Nujol): ν3270，1770，1730，1660，1640cm^-1。¹H-NMR (CD₃SOCD₃): δ8.87 (m, 1H), 7.79(m, 1H), 7.43(m, 25H), 6.95(s, 1H), 6.87(s, 1H), 5.77(dd, 1H，J=5Hz，8Hz)，5.15(d，1H，J=5Hz)，4.67(m，1H)，4.27(d，2H，J=5Hz)，3.63(m，2H)，3.38(s，1H)，l.3~2.7(m, 6H)。
五、7-(5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基)-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧基二苯甲酯(6)的制备
在干燥反应瓶中，加入(5)100g(0.124mol)、二氯甲烷600ml，搅拌溶解后，于-30℃一次加入五氯化磷25.6g(0.123mol)，于-30℃以F，滴加吡啶9.8g(0.124mol)。滴毕，于-20℃搅拌1h。反应毕，加入二氯甲烷-水(1:1)适量，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液诚压回收溶剂，析出固体，干燥得粗品(6) 114.5g(111.3%)。(可直接用于下步反应)。 mp90~l10℃(dec)。IR(Nujol): ν1l780， 1725, 1640cm^-1。¹H-NMR (CD₃SOCD₃): δ8.90(m，1H)，7.92(m，1H)，74(m，25H)，7.00(s，1H)，6.83(s，1H)，5.83(m, 1H)，5.22(d, 1H, J-5Hz), 4.43(m，2H)，3.67(m, 2H)，l.3~2.5(m, 6H)。
六、[7-(5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基)-4-二苯甲氧羰基-3-头孢烯基]甲基三苯膦碘化物(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)102g(0.123mol)、N,N-二甲基甲酰胺150ml，搅拌溶解后，加入三苯膦48.5g(0.185mol)、碘化钾18.4g(0.111mol)，于室温搅拌1.5h。反应毕，滴加异丙醇5.0L，析出固体，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，于燥，得(7)123.5g(84.8%)，mp165~I75℃(dec)。IR (Nujol): ν1780，1730，1710，l650cm^-1。¹H-NMR (CD₃SOCD₃): δ8.92(m, 1H)，7.0~8.3(m，41H)，6.83(s，1H)，6.3(s，1H)，5.75(m, 1H)，5.33(d, 1H, J=5Hz), 5.13(m, 1H), 4.67(m, 2H), 4.33(m, 2H), 1.3~2.6(m, 6H)。
七、7-(5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基)-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(8)的制备
在反应瓶中，加入(7)123.5g(0.1045mol)、二氯甲烷1.0L，搅拌溶解后，加入36%甲醛水溶液300ml，用20%碳酸氢钠溶液调至pH9，于25℃搅拌2h，用浓盐酸调至 pH5。分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物中加入乙酸乙酯适量，析出固体，过滤，干燥，得(8)63.5g(75.4%)，mp180~184℃(dec)。IR (Nujol): ν3300，1770，1730，1710，1650cm^-1。¹H-NMR (CD₃SOCD₃): δ8.92(m，1H)，7.98 (m，1H)，7.42(m，25H)，7.0(s，1H)，6.86(s，1H)，6.83(dd，1H，J=12Hz，18Hz)，5.7~5.9(m，2H)，5.1~5.6(m，2H)，4.67(m，1H)，3.72(m，2H)，1.3~2.6(m，6H)。
八、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(9)的制备
在干燥反应瓶中，加入五氯化磷15.5g(0.074mol)、二氯甲烷200ml，于5~10℃搅拌下，滴加吡啶5.9g，于5℃搅拌20min，再于5℃以下，一次加入(8)20g(0.025mol)。保温搅拌2h。于-40℃以下，缓慢加入甲醇120ml，于-20~-10℃搅拌2h。反应毕，减压回收溶剂，固化剩余物中，加入乙酸乙酯300ml和水50ml，于冰冷却下，稍加搅拌，析出结晶，过滤，滤饼异丙醇洗涤，干燥，得(9)8.4g(78.9%)。mp180~195℃(dec)。IR(Nujol): ν1760，1705，1580cm^-1。¹H-NMR (CD₃SOCD₃): δ9.17(m，2H)，7.42(m, l0H)，7.0(dd，1H，J=12Hz，18Hz)，6.79(s，1H)，5.93(m，IH)，5.58(d，1H，J=6Hz)，5.0~5.4(m，2H), 3.88(q，2H，J=18Hz)。
九、7-(4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酰胺基)-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(10)的制备
在干燥反应瓶中，加入四氢呋喃30ml，三氯氧磷7.lg(0.0463mol)和N,N-二甲基甲酰胺3.4g(0.0463mol)，搅拌制成Vilsmeier试剂，于5℃加入(4)10g(0.0421mol)。保温搅拌1h，得活性酸溶液。(备用)。
在干燥反应瓶中，加入(9)16.3g(0.038mol)、三甲硅基乙酰胺40g(0.305mol)和乙酸乙酯160ml，于-30℃搅拌下，一次加入上述制成的活性酸溶液，于-15~-10℃搅拌1h。反应毕，将其倒入冰水150ml中，分出有机层，依次用5%碳酸氢钠溶液、饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，剩余物中加入正己烷适量，研碎，过滤，干燥，得结晶(10)(93.7%)，mp17l~173℃(dec)。 IR (Nujol): ν3260, 1770, 1750, 1708, 1660cm^-1。¹H-NMR (CD₃SOCD₃): δ9.46(d，1H，J=8Hz)，728(m，l0H)，6.90(s，1H)，6.71(dd，1H，J=11Hz，17Hz)，5.85(dd，1H，J=5Hz，8Hz)，5.57(d，1H，J=17Hz)，5.23(d，1H，J=11Hz)，5.22 (d，1H，J=5Hz，4.87(s，2H)，4.75(s，2H)，3.94(ABq，2H，J=18Hz)，3.65(s，3H)。
十、7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-(甲氧羰基甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯酯(11)的制备
在反应瓶中，加入(10)2.0g(3.27mmol)、四氢呋喃10m1和水10ml，于搅拌下，加入硫脲0.5g(6.57mmol)、乙酸钠l.34g(0.0164mol)，40℃搅拌4h。加入乙酸乙酯50ml，搅拌，分出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，干燥得(11)20g(96%)，mp182~184℃(dec)。IR(Nujol): ν3440，3260，1778，1740，1720，1662，1620cm^-1。¹H-NMR (CD₃SOCD₃): δ9.56 (d，1H，J=8Hz)，7.3(m, 10H)，6.88(s，1H)，6.76(s，1H)，6.75(dd，1H， J=11Hz，18Hz)，5.86(dd，1H，J=5Hz，8Hz)，5.60(d，1H，J=18Hz)，5.26(d，1H， J=11Hz)，5.23(d，1H，J=5Hz)，4.67(s，2H)，3.63(s，3H)，3.3~3.9(m，2H)。
十一、7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-(甲氧羰基甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(12)的制备
在干燥反应瓶中，加入(11)13.75g(0.022mol)、苯甲醚15ml，于搅拌，冰浴冷却下加入三氟乙酸60ml，于l0~15℃搅拌1.3h。反应毕，将反应物倒入二异丙醚600ml中，过滤，向固体中加入乙酸乙酯206ml、5%碳酸氢钠137ml，搅拌溶解后，用5%盐酸调至 pH2.3，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，得固体(12)8.39g(82%)，mp180~185℃(dec)。IR(Nujol):ν3240，1760，1724，1650cm^-1。¹H-NMR (CD₃SOCD₃): δ9.5(d，1H，J =8Hz)，6.88(dd，1H，J=11Hz，18Hz)，6.73(s，1H)，5.75(dd，1H，J=5Hz，8Hz)，5.51(1H，J=18Hz)，528(d，1H，J=11Hz)，5.17(d，1H，J=5Hz)，4.67(s，2H)，3.88(ABq，2H，J=18Hz)，3.65(s，3H)，3.50。
十二、头孢克肟(1)的合成
在反应瓶中，加入(12)2.0g(4.3mmol)、碳酸氢钠1.8g(21.4mmol)和水40ml，搅拌溶解后，于40℃搅拌7h。反应毕，反应液用10%盐酸调至pH6，经非离子型吸附树脂Diaion Hp-20 20ml纯化，用水洗脱。收集所需提取液。于冰浴冷却下，用10%盐酸调至pH2.1，于室温搅拌1h，析出固体，过滤，水洗，干燥得(1)0.9g (41%)。
【光谱数据】^[2]
IR (KBr): ν3350，1770，1680，1640cm^-1。

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