奥生多龙(Oxendolone)
【中文品名】奥生多龙
【药效类别】同化激素类药
【通用药名】OXENDOLONE
【别 名】Prostetin，Roxenone，TSAA-29
【化学名称】 Estr-4-en-3-one, 16-ethyl-17-hydroxy-, (16β,17β)-
【CA登记号】[33765-68-3]
【结 构 式】
【分 子 式】C20H30O2
【分 子 量】302.46
【收录药典】
【开发单位】武田药品工业株式会社 (日本)
【首次上市】1981年，日本
【性 状】白色结晶。mp152~153℃，[α]D=+41°(C=1.0，乙醇)。
【用 途】抗雄激素药。治疗甲状腺肥大。
【推荐合成路线】[1~5]
一、雌酚酮(2)的制备
将节杆菌(Arthrobacter Simplex)接种于120℃消毒0.5h的含酵母膏1.0%和葡萄糖1.0%的琼脂斜面上，于28℃培养72h，再将其接种于含葡萄糖0.5%，玉米浆0.5%，蛋白胨0.25%，磷酸二氢钠0.1%配制的培养基(pH7)并经灭菌的种子罐内，于28℃培养12h(空气流量0.5v/v/min)。将所得种子液投入发酵罐，于28℃培养12h(空气流量0.5v/v/min)。将19-羟基雄二酮以2.5倍量的95%乙醇溶解后，加人发酵罐内(投料浓度1.5%)，生物氧化24h，降温至28℃，过滤，干燥，得(2)(64.5%)，mp>253℃。
二、3-甲氧基雌酚酮(3)的制备
在反应瓶中，加入(2)27.0g(0.10mol)、无水碳酸钾20.7g(0.15mol)、碳酸二甲酯 33g (0.35mol)和18-冠-6-醚2.4g，于100℃搅拌8h。反应毕，加入水适量，用乙醚提取数次，合并有机层，回收溶剂后，析出固体，干燥，得(3)18.5g(65%)，mp168℃
三、3-甲氧基-1,3,5(10),16-四烯雌烷-17-醇乙酸酯(4)的制备
在装有分馏柱的反应瓶中，加入(3)5.96g(0.021mol)、乙酸异丙酯90ml、对甲苯磺酸-水合物l.0g (0.0053mol)，加热缓慢蒸馏14h，蒸出馏出物约50ml，冷却，加入乙醚适量，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，剩余物经90g Florex柱〔洗脱剂：石油醚(65~68℃)〕纯化，收集所需馏份，得粗品(4) 5.8g，向粗品中加入石油醚(65~68℃)，析出白色结晶，过滤，干燥，得(4)5.42g (79.2%)。mp114.5~115℃。
四、16α-乙酰氧基-3-甲氧基-1,3,5(10)-三烯雌烷-17-酮(5)的制备
在反应瓶中，加入(4)7.65g(0.023mol)、苯50ml，搅拌下加入0.35mol/L过氧化苯甲酸的苯溶液110ml，室温放置24h。反应毕，混合液依次用冰水、5%氢氧化钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，减压回收溶剂，向剩余物中加入冰醋酸90ml，搅拌下加入72%高氯酸1.5ml和冰醋酸85ml的混合液，室温放置30min，将反应液倾入乙醚500ml中，依次用冰冷10%碳酸钾溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，得红色玻璃状产物。将其溶于苯适量中，经硅酸镁柱〔洗提液：苯〕纯化，收集洗脱液，回收溶剂，得黄色结晶粗品 (5)4.84g。用丙酮-石油醚重结晶，得精品(5)3.50g(45%)，mp156~158℃。
五、3-甲氧基-16-酮雌烷-1,3,5(10)-三烯-17β-醇(6)的制备
在反应瓶中，加入(5)5.0g(0.0146mol)、甲醇-苯(10:1)溶液1.1L，0.1mol/L氢氧化钠溶液400ml，室温放置15h，加醋酸酸化，减压浓缩至约500ml，析出红色固体，用乙醚-二氯甲烷(2:1)375ml提取，有机层依次用5%碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，向剩余物中加入丙酮适量，活性碳脱色，过滤，冷却，滤液中加入丙酮-石油醚适量，析出结晶，过滤、干燥、得粗品(6)1.98g(45%)，mp158~166℃。再用丙酮-水重结晶，得精品(6)，mp164~170℃。
六、3-甲氧基-16α-乙基雌烷-1,3,5(10)-三烯-16β,17β’-二醇(7)的制备
在干燥反应瓶中，加入金属镁4.0g(0.167mol)、无水乙醚150ml，搅拌下滴加碘乙烷 10.5ml(0.131mol)，加毕，再滴加(6)15g(0.05mol)和无水乙醚10ml悬浊液，滴毕，搅拌2h，向反应物中加入饱和氯化铵溶液适量，搅拌10min，用乙醚提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，冷却，向剩余物中加入乙醚适量，析出结晶，过滤、干燥，得(7)15.3g(92.6%)，mp131~133℃。
七、16β,17β-二羟基-16α-乙基雌烷-4-烯-3-酮(8)的制备
在干燥反应瓶中，加入(7)20g(0.06mol)、无水四氢呋喃300ml，搅拌溶解后，于丙酮-干冰冷却下，加入液氨500ml和乙醇100ml的溶液，于搅拌下，缓慢加入金属锂7.0g(1.0mol)，加毕，向反应液中加入水200ml，用乙醚提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，回收乙醚，得无色油状物。油状物中加入甲醇80ml，搅拌下加入浓盐酸1.5ml，放置10min后，加入水200ml，乙醚提取数次，合并有机层，水洗，干燥，回收乙醚，得无色油状物(8)17.0g (89%)。UV λmax 240nm（乙醇中）。
八、16β-乙基雌烷-4-烯-3,17-二酮(9)的制备
在反应瓶中，加入(8)5.0g(0.0157mol)、甲醇100ml，搅拌下加入浓硫酸13ml，放置l5min，将反应液迅速倾入10%碳酸氢钠300ml中，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得粗品(9)。用乙醚重结晶，得精品(9) 36g(76.2%)，mp79~80℃。
九、3-乙氧基-16β-乙基雌烷-3,5-二烯-17-酮(10)的制备
在反应瓶中，投入(9)3.0g(0.01mol)、二恶烷150ml，搅拌溶解后，加入原甲酸乙酯15g (0.1mol)和对甲苯磺酸0.1g，室温搅拌2h。反应毕，将反应液倾入300ml 5%碳酸氢钠溶液中，用乙醚提取数次，合并有机层，水洗，干燥，回收溶剂，得粗品(10)。用乙醚重结晶，得精品(10) 3.0g(91.5%)，mp 114~115℃。
十、3-乙氧基-16β-乙基雌烷-3,5-二烯-17β-醇(11)的制备
在反应瓶中，加入(10)3.0g(0.009mol)、甲醇50ml，搅拌溶解后，加入硼氢化钠1.5g (0.04mol)，室温放置1.5h，将反应液倾入水300ml中，析出固体，过滤，得粗品(11)。用乙醚重结晶，得精品(11)2.8g(93%)，mp131~133℃。
十一、奥生多龙(1)的合成
在反应瓶中，加入(11)2.5(0.0076mol)、甲醇50ml，搅拌溶解后，加入浓盐酸1.2ml，搅拌10min，反应毕，将反应液倾入水250ml中，析出固体，过滤，干燥，得粗品(1)。用乙醚重结晶，得精品(1) 2.3g(100%)，mp152~153℃。[α]D=+41°(C=1.0，乙醚)。
【光谱数据】[12]
UV(C2H5OH)：λmax240nm。
IR (KBr)：ν3450，1665，1620cm-1
1H-NMR (CDCl3)：δ5.80(s，1H，C4-H), 0.88(t，3H，J=7Hz，-CH3)
MS：m/z 302(M+)，287，284。
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