阿扑西林三水合物(Aspoxicillin Trihydrate)
【中文品名】阿扑西林三水合物
【药效类别】抗生素>青霉素类
【通用药名】ASPOXICILLIN TRIHYDRATE
【别 名】羟戊酰胺青霉素, Doyle, TA-058, ASPC, Aspaxicillin
【化学名称】 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 6-[(2R)-2-[(2R)-2-amino-3-methylcarbamoylpropanoylamino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-, trihydrate, (2S,5R,6R)-
又名： Glycinamide, N-methyl-D-[(2S,5R,6R)-2-carboxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl]-2-(4-hydroxyphenyl)-, trihydrate, (2R)-
【CA登记号】[63358-49-6]
【结 构 式】
【分 子 式】C21H27N5O7S·3H2O
【分 子 量】547.58
【收录药典】JP14
【开发单位】田边制药株式会社 (日本)
【首次上市】1987年, 日本
【性 状】
白色结晶或结晶性粉末，无臭或稍有特殊臭味，无味。稍难溶于水，易溶于二甲基亚砜，几乎不溶于甲醇、乙醇、乙醚。mp198~20l℃(dec)。[α]D20+179.3°(c=0.5, H2O)。
【用 途】
广谱抗菌素。用于治疗由葡萄菌属、链球菌属，肠球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、嗜血流感杆菌和变形杆菌中对阿扑西林敏感的菌株引起的败血症、感染性心内膜炎、外伤及手术创伤引起的表皮性二次感染、咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张症感染、慢性呼吸道疾病二次感染、肺炎、肺化脓症、胆囊炎、胆道炎、腹膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、颚窦炎等的感染。
【推荐合成路线】[1~6]
一、D-2-邻硝基苯磺酰胺基-3-甲氧羰基丙酸(2)的制备
在反应瓶中，加入D-天冬氨酸甲酯盐酸盐3.16g(0.017mol)、水24ml和碳酸钾 2.42g(0.0175mol)，搅拌溶解后，加入四氢呋喃20ml，于5~10℃搅拌下，加入邻硝基苯磺酰氯3.70g(0.017mol)，加毕，继续保温搅拌2h（反应全过程用碳酸钾维持反应液pH8）。反应毕，加入水20ml，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯洗涤，用柠檬酸调至pH酸性，乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂后，冷却，固化，得粗品(2)。用苯洗涤，干燥，得精品(2)3.16g(56%)，mp86~87℃。
二、D-2-邻硝基苯磺酰胺基-3-N-甲胺基羰基丙酸(3)的制备
在反应瓶中，加人(2)3.8g(0.011mol)、甲醇10ml，冷却至0~5℃，加入40%甲胺水溶液10ml，于室温搅拌16h。反应毕，减压回收溶剂后，向剩余物中加入适量水，搅拌溶解后，用乙酸乙酯提取弃去。水层用10%柠檬酸调至pH3，再用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，冷却，固化，得粗品(3)。用苯洗涤，干燥，得(3)2.7g(78%)，mp134~136℃。
三、N-[D-2-(邻硝基苯磺酰胺基-3-N-甲基胺基羰基-丙酰氧基)琥珀酰亚胺(4)的制备
在干燥反应瓶中，加人(3)1.50g(4.7mmol)、四氢呋喃30m1，冷却至0 ~5℃，依次加人N,N-二环己基碳二亚胺1.20g(6.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺0.7g(5.0mmol)，保温搅拌5h。过滤除去不溶物，滤液于20℃减压回收溶剂，析出结晶。向固体中加人苯-乙醚搅拌l0min后，过滤，干燥，得黄色针状结晶(4)1.83g(90.5%)，mp126~128℃。
四、6-[D-2-(D-硝基苯磺酰胺基-3-N-甲基胺基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸(5)的制备
在反应瓶中，加入(4)4.0g(9.3mmol)、羟氨苄青霉素三乙胺盐5.0g(11mmol)和N,N-二甲基甲酰胺40ml，于0~5℃搅拌16h。反应毕，将反应液倒人适量水中，用柠檬酸调至pH酸性，再用四氢呋喃-乙酸乙酯(1:1)提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液于30℃减压回收溶剂，冷却，向剩余物中加入适量二氯甲烷（也可用乙醚代替），析出黄色固体，过滤，干燥，得(5)5.53g(92%)，mp165~167℃。
五、阿扑西林(1)的合成
在反应瓶中，加人(5)3.30g(4.5mmol)、硫代苯甲酰胺2.22g(16mmol)、甲醇50ml和四氢呋喃20ml，于室温搅拌2h。反应毕，于30℃减压回收溶剂后，向剩余物中加入四氢呋喃40ml，析出固体，过滤将固体溶于30%四氢呋喃水溶液30ml中，加入乙酸乙酯 100ml，搅拌10min后，静置，分出有机层，用四氢呋喃-乙酸乙酯洗涤后，水层冷冻干燥，得白色粉末1.86g(92%)，mp198~201℃(dec)，[α]D20+179.3°(c=0.5, H2O)。
【光谱数据】[1]
IR (KBr): 3100, 3300, 1758, 1660, 1600, 1510~1540cm-1
1H-NMR (D2O): δ1.42(s, 3H, CH3)，1.46(s, 3H, CH3)，2.76(s, 3H,CH3N)， 2.89~2.99(m, 2H, CH2CO)，4.15(s, 1H, C3-H)，4.36(m, 1H, CHNH2)，5.40(d, 1H, C5-H)，5.46(d, 1H, C6-H)，5.40(s, 1H, CH-C6H5)，6.93(d, 2H, Ar-H)，7.34 (d, 2H, Ar-H)。
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