米非司酮(Mifepristone)

【中文品名】米非司酮
【药效类别】抗早孕药, 治疗青光眼药
【通用药名】MIFEPRISTONE
【别　　名】Mifegyne，RU486，RUS38486
【化学名称】 Estra-4,9-dien-3-one, 11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1-propynyl)-
【CA登记号】[84371-65-3]
【结 构 式】

【分 子 式】C₂₉H₃₅NO₂
【分 子 量】429.60
【收录药典】
【开发单位】Rousell Uclaf (法国)
【首次上市】1989年，法国
【性　　状】白色结晶。溶于二氯甲烷、三氯甲烷和乙腈不溶于水。mp183~184℃。
【用　　途】
抗早孕药。与孕激素受体具有强的亲和力，但无孕激素、雌激素活性，为一单纯的孕激素受体拮抗剂。其单独给药完全流产率为76%，与硫酸噻普酮合用，完全流产率达95%，且无全身毒副作用，与糖皮质激素受体结合比氟美松高2~3倍，与孕酮受体结合超过孕酮本身，与雄激素、雌激素及盐皮质激素受体亲和力弱。本品堕胎作用的机理与妊娠期胎盘促性激素水平有关。本品1%的混悬液滴眼，明显降低青光眼病人的眼压。本品用于堕胎和治疗青光眼。

【推荐合成路线】^{[1~23，28~29]}

一、2,4,6,6-四溴环己-2,5-二烯酮(2)的制备
在反应瓶中，加入三溴苯酚86.67g(0.262mol)、乙酸钠35.30g和冰乙酸550ml，于室温搅拌下，缓缓滴加溴素41.82g(0.262mol)和冰乙酸90ml的溶液，加毕，继续搅拌0.5h。反应毕，反应物倾入冰水中，析出结晶，得黄色结晶粗品(2)。干燥，用三氯甲烷重结晶，得黄色针状结晶精品(2)72.76g(80.8%)，mp119~120℃。
二、4-溴-N,N-二甲基苯胺(3)的制备
在反应瓶中，加入N,N-二甲基苯胺10.91g(0.09mol)和二氯甲烷150ml，于-10~15℃搅拌下，滴加(2)37.05g(0.09mol)和二氯甲烷300ml的溶液，滴毕，保温搅拌反应3h。反应毕，反应液依次用5%氢氧化钠65ml×3和水35ml×3洗涤，合并水层， 用2M盐酸调至pH4~5，析出白色固体，过滤，得三溴苯酚(套用)。有机层用无水氯化钙干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，析出白色结晶，用乙醇洗涤，干燥得(3)9.77g (54%)，mp54~55℃。
三、3β-羟基-孕甾-5,16-二烯-20-酮肟-3-乙酸酯(4)的制备
在反应瓶中，加入3β-羟基-孕甾-5,16-二烯-20-酮-3-乙酸酯25g(70.0mmol)、吡啶30ml、95%乙醇130ml和盐酸羟胺8.5g(124mmol)，于搅拌下加热回流0.5h。反应毕，冰水冷却，析出固体，过滤，干燥，得(4)24.5g(94.2%)，mp228~ 230℃。
四、3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮-3-乙酸酯(6)的制备
在干燥反应瓶中，加入(4)37g(l00mmol)、苯200ml和吡啶19ml，搅拌冷却至0℃，缓慢滴加三氯氧磷18.6g(121mmol)和苯40ml的溶液(控制滴加速度使反应温度保持在3~7℃)，滴毕，于3~7℃搅拌3h。反应毕，于25℃以下加入浓盐酸68ml，于10℃搅拌2h，静置0.5h。分取有机层，加水适量进行水蒸汽蒸馏至馏出液pH=7，停止蒸馏，剩余物冷却，析出固体，过滤，水洗至pH7，过滤，于80℃以下干燥，得粗品(6)31g (94%)，mp164~166℃。用丙酮-己烷重结晶，得精品(6)mp168~170℃。
五、5-氯-3β,6β-二羟基-雄甾-17-酮-3-乙酸酯(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)50g(51mmol)、乙醚800ml，强烈搅拌下，加入漂白粉80g (560mmol)、水3L和冰醋酸61ml，加毕，于室温搅拌0.5h。反应毕，加入二氯甲烷和乙醚适量，分出有机层，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤液减压回收溶剂，得白色结晶 (7)59g(102%)。用二氯甲烷-乙醚-石油醚重结晶，得精品(7)29g(50.2%)， mp225~227℃。[α]_D²⁵ +14°(C=1.016，CHCl₃)。IR (KBr): ν3597(β-OH)，1730(C=0)，1230 cm^-1。
六、5α-氯-6β,19-氧桥-3β-羟基-雄甾-17-酮-3-乙酸酯(8)的制备
在反应瓶中，加入四乙酸铅90g(203mmol)、碳酸钙30g(300mmol)和环己烷4L，加热升温至80℃，于搅拌下加入(7)15g(39mmol)和碘20.0g(158mmol)，光照下加热搅拌回流1h。反应毕，缓慢冷却至室温，过滤，用乙醚洗涤。合并有机层，依次用10%硫代硫酸钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余物中加入甲醇适量，搅拌溶解后，加入乙醚适量，析出结晶，过滤，干燥，得粗品(8)11.48g (77.3%)，mp181~182℃。(从母液中又可回收粗品(7)1.35g)用乙醚-甲醇重结晶，得精品(8)，mp181~182℃。[α]_D²⁵ +51°(C=0.74，CHCl₃)。IR (KBr): ν1736(OH)，1492，1235，1036 cm^-1。
七、5α-氯-6β,19-氧桥-3β-羟基-17-羰基雄甾烷(9)的制备
在反应瓶中，加入(8)11.48g(30mmol)、碳酸钾10.0g(10lmmol)、甲醇1L和水50ml，加热搅拌回流1h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物用水充分洗涤，真空干燥，得细针状结晶粗品(9)9.25g(91%)，mp223~226℃。粗品用二氯甲烷-甲醇溶解后，加入二氯甲烷-乙醚-石油醚适量，析出结晶，得精品(9)，mp227~229℃。[α]_D²⁵ +55°(C=0.551，CHCl₃)，IR (KBr): ν3570，1730，1484 cm^-1。
八、5α-氯-6β,19-氧桥-雄甾-3,17-二酮(10)的制备
在反应瓶中，加入(9)40g(118mmol)、丙酮4L，搅拌溶解后，冷却至10℃，搅拌下加入新制的铬酸溶液60ml(由三氧化铬26.9g和浓硫酸23ml加水稀释成l00ml而成)，控制温度10~15℃，加毕，继续搅拌0.5~lh。反应毕，加入苯适量，分取有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂。向剩余物中加入异丙醇200ml，于10~15℃搅拌10min，再加入水1.5L和二氯甲烷1.5L，分离有机层。水层用二氯甲烷提取。合并有机层，用饱和碳酸钠溶液洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液于30℃以下减压回收溶剂，得(10)38g(95.6%)。
九、6β,19-氧桥-雄甾-4-烯-3,17-二酮(11)的制备
在反应瓶中，加入(10)38g(113mmol)，乙酸钾70g(707mmol)和甲醇1.2L，水浴加热蒸馏(水浴温度不超过90℃)，收集馏出液750ml，改为减压浓缩，蒸干，加入水1L，搅拌，析出固体，过滤，水洗，得粗品(11)。用异丙醇重结晶，得精品(11)34g (100%)，mp186~187℃。[α]_D²⁵ -34°（C=1.083，CHCl₃）。IR(KBr): ν1730，1664，1446 cm^-1。
十、19-羟基-雄甾-4-烯-3,17-二酮(12)的制备
在反应瓶中，加入(11)l0g (33.3mmol)，冰乙酸200ml和锌粉250g(3.824mol)制成的活性锌糊(用稀乙酸溶液反复洗涤，最后加入冰乙酸活化)，于90~100℃搅拌10min，过滤，滤饼用冰乙酸洗涤，合并滤液和洗液，加入三氯甲烷适量，依次用水、10%碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用乙醚-石油醚洗涤，干燥，得粗品(12)6.4g(63.6%)，mp170~I71℃。用丙酮-己烷重结晶，mp181℃，[α]_D²⁵ +190°(C=100，CHCl₃)。
十一、雄甾-4-烯-3,17-二酮-19-酸(13)的制备
在反应瓶中，加入(12)10g(33.1mmol)、丙酮1L，冷却至10℃，加入新制铬酸溶液30ml(控制内温10~15℃)，搅拌0.5h，过量氧化剂加异丙醇破坏。向反应液中加苯1L，氯化钠适量，使水层饱和。分出有机层，用水50ml×3、43%硫酸铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品(13)10g (95.5%)。用乙醚重结晶，得精品 (13)，mp146℃，[α]_D²⁵ +246°(C=0.998，CHCl₃)。
十二、雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(15)的制备
在干燥反应瓶中，加入(13)l0g (31.6mmol)、无水吡啶50ml，水浴加热至外温60~ 70℃，搅拌1.5h。冷却至室温，在氮气保护下，滴加吡啶氢溴酸过溴化物12g(34.8mmol) 和无水吡啶50ml的溶液，加毕，于室温搅拌2h，100~105℃搅拌lh。反应毕，冷却至室温，将反应物倒入含浓盐酸150ml的冰水500ml中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠的溶液、水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经中性氧化铝100g纯化(洗脱剂:二氯甲烷)，收集洗脱液，回收尽溶剂，析出结晶，得粗品(15)。用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得精品(15)4.4g。母液经硅胶短柱回收(15)1.1g，共得(15)5.5g(64.4%)，mp138~140℃。
十三、17α-氰基-17β-羟基-△^4(5),9(10)-雌甾二烯-3-酮(16)的制备
在干燥反应瓶中，加入(15)l0g (37mmol)、丙酮氰醇100ml(1.095mol)和三乙胺数滴，于20~60℃搅拌24~72h。反应毕，将反应液倒入含少量乙酸的水中，放置，过滤，水洗，真空干燥，得粗品(16)。用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体精品(16)9.0g (82%)，mp180℃。
十四、3-(1′,3′-二氧戊环)-△^5(10)9(11)-雌甾二烯-17-酮(18)的制备
在装有分水器的反应瓶中，加入(16)5.0g(16.8mmol)、乙二醇50ml(897mmol)和对甲苯磺酸-水合物1g，加热搅拌共沸脱水直至反应完全为止。向反应混合物中加入氢氧化钠至溶液呈碱性，于75~80℃搅拌30min。将反应液倒入水适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品(18)。用甲醇重结晶，得白色结晶(18)4.6g(87%)，mp152~153℃，¹H-NMR(CDCl₃): δ5.5(s，1H，C₁₁-H); 3.90(s，4H，OCH₂CH₂O); 0.85(s，3H，C₁₈-H)。
十五、3-(1′,3′-二氧戊坏)-△⁹⁽¹¹⁾-雌甾烯-5α,10α-环氧-17-酮(19)的制备
在干燥反应瓶中，加入(18)2.4g(7.6mol)、二氯甲烷25ml，搅拌溶解后，于冰水浴中，加入六氟丙酮l .2ml、30%过氧化氢溶液2.0ml(19.6mmol)和吡啶适量，于冰水浴中搅拌24h。反应毕，将反应液倒入10%硫代硫酸钠溶液适量中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(19)。用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得白色结晶精品(19)2.34g(92.8%)，mp147℃。IR (KBr): ν2800~3200，1730，1380 cm^-1。¹H-NMR(CDCl₃): δ6.0(s，1H，C₁₁-H);3.90(s，4H，OCH₂CH₂O);0.85(s，3H，C₁₈-H)。
十六、3-(1′,3′-二氧戊环)-5α,11α-环氧-17α-(1-丙炔)-17β-羟基-△⁹⁽¹¹⁾-雌甾烯(20)的制备
在干燥反应瓶中，加入1.6mol/L正丁基锂己烷溶液15ml、无水四氢呋喃50ml，于-10~0℃通入丙炔适量，加入(19)1.4g(4.2mmol)，搅拌反应1h。反应毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得(20)1.57g(100%)(无需纯化可直接用于下步反应)。用乙酸乙酯重结晶，mp183~185℃。 IR(KBr): ν3500，2800~3000，1380 cm^-1。¹H-NMR (CDCl₃): δ6.05(s，1H，C₁₁-H); 3.90(s，4H，OCH₂CH₂O); 1.85(s，3H，≡C-CH₃); 0.83(s，3H，C₁₈-H)。
十七、3-(1′,3′-二氧戊环)-11β-[4-(N,N-二甲基)苯胺基]-5α,17β-二羟基-17α-(1-丙炔基)-△⁹⁽¹⁰⁾-雌甾烯(21)的制备
在干燥反应瓶中，加入镁屑0.72g(30mmol)、(3)6.0g(30mmol)和无水四氢呋喃适量，于室温下搅拌直至镁屑完全消失后，加入氯化亚铜0.3g，搅拌20min。于-5~0℃加入(20)1.4g的无水四氢呋喃适量的溶液，搅拌1h。反应毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(21)。用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色结晶精品(21) 1.3g(70.2%)。IR (KBr)：ν3500，3400，1600，1500cm^-1。¹H-NMR(CDCl₃): δ7.1~6.7(AA’BB’，4H，-C₆H₄-); 4.25(br，s，1H，C₁₁-H); 4.0(S，4H，OCH₂CH₂O); 29(s，6H，-N(CH₃)₂); 19(s，3H，≡C-CH₃); 0.5(s，3H，C₁₈-H)。
十八、米非司酮(1)的合成
在反应瓶中，加入(21)0.96g(2mmol)、90%乙醇和对甲苯磺酸一水合物0.5g，于40~60℃搅拌2h。反应毕，将反应液倒入氢氧化钠溶液适量中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(1)。用丙酮-正己烷重结晶，得精品(1)0.82g(97.8%)，mp183~184℃。
【光谱数据】^[13]
UV（CH₃OH）: λmax 303nm，264nm。
IR（KBr）: ν3100~3680，3015，2240，1640，1610，1580，1510，1350，815，805 cm^-1。
¹H-NMR (CDCl₃): δ6.83~7.45(m，9H，Ar-H); 5.77(s，1H，C₉-H); 4.33(d，1H，J=66Hz，C₁₁-H);2.88[s，6H，(CH₃)₂N];1.87(s，3H，C≡C-CH3);0.52(s，3H，C₁₈-CH₃)。
MS: m/z 429(M⁺)。

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